Der berühmte Detektiv Hercule Poirot (Kenneth Branagh) klärt in Jerusalem den Diebstahl einer unbezahlbaren Reliquie auf und verhindert so einen Aufstand dreier Religionen. Ein Fall, der nur für Hercule lösbar war, denn der Schuldige ist niemand geringeres als der lokale Polizeikommandant. Nach dieser Aufregung will Hercule Ferien machen. Mit dem Schiff macht er sich auf in Richtung Istanbul und trifft auf eine Handvoll spannende Charaktere. Die charmante Miss Mary Debenham (Daisy Ridley) verzaubert ihn schon am Dock, während der Arzt Dr. Arbuthnot (Leslie Odom jr.) gestresst auf das Ablegen wartet. Nach einem Tag in Istanbul beginnt für Hercules die luxuriöse Fahrt mit dem Orient Express – unverhofft, denn ein Telegramm sorgt für ein abruptes Ende der eigentlich wohlverdienten Ferien. Mit an Bord sind auch der dubiose Edward Ratchett (Johnny Depp), die schlagkräftige Pilar Estravados (Penélope Cruz), der tanzende Graf Andrenyi (Sergei Polunin), die anhängliche Caroline Hubbard (Michelle Pfeiffer), die überhebliche Fürstin Dragomiroff (Judi Dench) und der rassistische Professor Gerhard Hardman (Willem Dafoe). Was als luxuriöse Zugfahrt durch Europa beginnt, entwickelt sich schnell zu einer der stilvollsten, spannendsten und aufregendsten Mysterien, die je erzählt wurden. Basierend auf dem Buch der Bestsellerautorin Agatha Christie erzählt der Film die Geschichte von dreizehn Fremden in einem Zug, von denen jeder ein Verdächtigter ist. Ein Mann muss gegen die Zeit ankämpfen und das Rätsel lösen, bevor der Mörder noch einmal zuschlägt.

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