Bei dem Versuch, einen Waffendeal des Kartells zu unterbinden, wird Machetes Partnerin getötet. Ein Kleinstadtsheriff will ihn daraufhin hängen, doch der Präsident der Vereinigten Staaten von Amerika begnadigt ihn unter einer Bedingung: Er muss einen verrückten Revolutionär, der eine Atombombe auf Washington gerichtet hat, in Mexiko aufspüren und töten.

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