Eine Katastrophe hat fast die gesamte Zivilisation ausgelöscht, nur das Farmland von Ann ist nicht kontaminiert. Die junge Frau glaubt, der letzte Mensch auf Erden zu sein, bis plötzlich John auftaucht. Während die beiden um ihr Überleben kämpfen, nähern sie sich einander an. Doch die Zweisamkeit endet jäh, als ein weiterer Überlebender erscheint: der attraktive Caleb. Ann Burden (Margot Robbie) lebt und arbeitet allein auf einer Farm in den Bergen. Die umgebenden Felsen, eigenes Grundwasser und besondere Wetterbedingungen haben die junge Frau vor einer nuklearen Katastrophe apokalyptischen Ausmaßes geschützt. Die Stadt im Tal, in die sie nur kurze Ausflüge unternimmt, ist verlassen und verseucht. Mit der Zeit hat Ann sich damit abgefunden, möglicherweise der letzte Mensch auf Erden zu sein. Doch dann begegnet sie auf ihren Streifzügen dem Ingenieur John Loomis (Chiwetel Ejiofor). Der wundert sich, dass sein Geigerzähler hier keine Strahlung zeigt, entledigt sich übermütig seines Schutzanzuges und springt zum Baden in einen Teich. Doch das Oberflächenwasser ist kontaminiert und er erleidet eine Strahlenvergiftung. Ann nimmt ihn bei sich auf und pflegt ihn gesund. Gemeinsam schmieden sie Pläne für ein langfristiges Überleben auf dem Hof und kommen sich mit der Zeit näher. Dann aber endet die Zweisamkeit mit der Ankunft von Caleb (Chris Pine), eines jungen Mannes, der die Katastrophe in einem Bergwerk überlebt hat. Die unfreiwillige Schicksalsgemeinschaft wird zunehmend auf die Probe gestellt, als der Neuankömmling in Ann eine Seelenverwandte zu erkennen glaubt und diese ihrerseits immer mehr in einen Konflikt gerät, zwischen ihrer Loyalität zum älteren John und der Anziehung, die der attraktive Caleb auf sie ausübt. "Z for Zachariah" ist ein tiefgründiges Kammerspiel mit dem Gedankenexperiment einer nicht näher beschriebenen apokalyptischen Katastrophe im Hintergrund. Getragen vom intensiven Spiel des Drei-Personen-Ensembles entfaltet sich ein fesselndes Charakter-Drama um Vertrauen, Rivalität und Verantwortung.

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